Ne zaman bir davetsiz misafir ön kapıları ‘ihlal etse’ ve insan organizmasına saldırsa, savunmamızla sessiz bir savaş tetiklenir. Sahaya giren, “düşmanın malzemelerini çeken” ve “ağır savunma araçlarının üretimine ve alevlenmenin ‘enkazının’ altında kalanların yeniden inşasına” yönelik çabaların “yönlendirilebilmesini” sağlayan bir cephe hattı var. Bu önemli stratejik operasyonun mimarları özel, ‘kadim’ askerlerdir: doğuştan gelen bağışıklığın molekülleri. Ve bilim adamı Alberto Mantovani, eylemlerini tanımlamak için bu “savaş bağlamından alınan görüntüyü” kullanıyor. “İz bırakan ve iyi ölçüldüğü takdirde doktorların eylemlerine rehberlik edebilecek eylemler”. Doğuştan gelen bağışıklığın ‘anatomisi’ olarak tanımlanabilecek, uzmanlara göre “gerçek ‘ilkel antikorlar’ gibi davranan” çözünebilir moleküllerin tüm sırlarını ortaya çıkaran bölüm, İtalyanlardan oluşan bir ekibin imzasını taşıyor.
‘New England Journal of Medicine’in sayfalarını kazanan bir derlemedir. Humanitas’ın bilimsel direktörü ve Humanitas Üniversitesi’nden fahri profesör olan Mantovani ve Humanitas Deneysel İmmunopatoloji Laboratuvarı başkanı ve Humanitas Üniversitesi profesörü Cecilia Garlanda ve bir grup araştırmacı tarafından küratörlüğünü yaptı. Ekip, son yıllarda bu cephede birçok keşfe öncülük etti ve bu sınıftaki moleküllerin bilgilerini ve enfeksiyonların, otoimmün ve nörodejeneratif hastalıkların tanı ve tedavisi için sundukları potansiyeli değerlendiriyor. Doğuştan gelen bağışıklığın ilk molekülleri yaklaşık bir asır önce izole edildi ve şimdi klinik olarak enflamasyonun teşhis ve prognostik göstergeleri olarak kullanılıyor.
“Bunlar köklü bir klinik teşhis aracıdır – Garlanda’nın altını çiziyor – Kandaki seviyeleri, Covid-19’un da gösterdiği gibi, enflamatuar durumu ölçmemize izin veriyor ve birçok bulaşıcı, enflamatuar veya otoimmün hastalık için büyük teşhis ve prognostik değere sahip.” Ancak, son yıllardaki araştırma verileri bize bu moleküllerin çok daha fazlasını yapabileceğini söylüyor: yalnızca hassas prognostik belirteçler olarak değil, aynı zamanda hala büyük ölçüde keşfedilmemiş terapötik hedefler olarak”. Irccs Humanitas Klinik Enstitüsündeki araştırmacılar tarafından yürütülen bazı araştırmalar, doğuştan gelen bağışıklık hakkında daha fazla bilgi edinmeyi mümkün kıldı. Bugün uzmanlar, bir patojenle karşılaşarak aktive olan bu moleküllerin öncü bir rol oynadığını hatırlıyor: enfeksiyonla savaşıyorlar, davetsiz misafiri tanıyorlar, ona sinyal veriyorlar ve ‘ilkel antikorlar’ gibi hareketini engelliyorlar ve doku rejenerasyonunu koordine ediyorlar. çünkü vücudun virüslere, mantarlara veya bakterilere karşı başlattığı savaş, her çatışma gibi arkasında çok fazla hasar bırakır.
“İlk savunma hattımızın molekülleri hakkındaki tüm bilgileri, bazen potansiyellerini tam olarak algılamadan onları teşhis ve tedavi için kullanan doktorların ve gelecek nesil klinisyenlerin yararına paylaşmanın önemli olduğunu hissettik. Mantovani açıklıyor: Doğuştan gelen bağışıklığın molekülleri, sepsis veya büyük travmalarda olduğu gibi, aynı zamanda nörodejeneratif veya otoimmün hastalıklarda da olduğu gibi, vücut iltihaplı saldırı altındayken aslında bazı önemli savunma eylemlerinin kahramanlarıdır”. Nejm hakkındaki inceleme, Mantovani’nin ‘Nature’ ve ‘The Lancet’ için yazdığı ve bugün bu disiplin üzerinde kesin bir uzlaşma noktasını temsil eden üçüne ekleniyor.
Doğuştan gelen bağışıklığın çözünür molekülleri, karmaşık ve çeşitli eylemlere sahip büyük bir molekül grubudur ve çözünür yapıları nedeniyle incelenmesi her zaman kolay değildir. Vücutta öncelikle kan sistemi yoluyla hareket ederek, onları üreten hücrelerin dışında ve bağımsız olarak çalışırlar. Birçoğu normalde dokularda bulunur ve burada acil bir durumun ortaya çıkmasını beklerken, yani vücut bir patojenin ve/veya doku hasarının varlığını algıladığında, pasif gözetim faaliyetlerini yürütürler. Bu olduğunda, bir dizi kimyasal ve hücresel mesaj, alarm sinyalinin anomalinin fark edildiği dokudan tüm vücuda yayılmasını sağlayarak gerçek bir sistemik uyarı durumunu etkinleştirir: ‘akut faz tepkisi’.
Doğal bağışıklığın çözünür molekülleri bu tepkide temel bir rol oynar ve doğuştan bağışıklığın hücreleriyle (makrofajlar, nötrofiller, doğal öldürücü hücreler vb.) uyum içinde hareket eder. “Ancak ikincisinden farklı olarak – devam ediyor Mantovani – doğuştan gelen bağışıklığın çözünür molekülleri uzun süredir hafife alındı”.
“Bir saldırganlığa karşı vücudun ilk savunma hattını karakterize eden iltihaplanma durumunun yalnızca ürünü olmaktan çok uzaktırlar – Mantovani’ye işaret eder – bazı savunma eylemlerini etkinleştirirler: kendilerini mikroplara veya hastalıklı hücrelere bağlarlar, onlara sinyal gönderirler. Bağışıklık hücrelerini ya da doğrudan ortadan kaldırırlar; patojenlerin hareketini engelleyen metabolik ve hormonal değişiklikler üretirler (“saldırganlar” için temel bir molekül olan dolaşımdaki demirin azalması gibi); sadece iltihaplanma durumunu değil, aynı zamanda enfeksiyon nötralize edildikten sonra doku ve organların işleyişini eski haline getirmek için gerekli olan pıhtılaşma süreci ve rejenerasyon”.
Ancak bu ‘eski’ antikorların potansiyeli nedir? Garlanda’nın açıkladığı gibi, bu potansiyel tedavi edici de olabilir. 2022’nin başında, Milano’daki Irccs San Raffaele Hastanesi’nden Elisa Vicenzi’nin ekibiyle işbirliği içinde Garlanda ve Mantovani liderliğindeki Humanitas araştırmacı grubu, bu moleküllerden birinin (Mbl) proteine bağlanma yeteneğini gösterdi. Sars-CoV-2’nin tüm varyantlarında Spike ve virüsü engellemek için. Sadece bu da değil: Mbl’nin bazı mutasyona uğramış versiyonlarına sahip hastaların şiddetli Covid-19 formları geliştirme riski daha yüksek olacaktır.
“Doğuştan bağışıklığın eyleminin, vücudun ikinci savunma hattı olan, karşılaşılacak tehdit için özel olarak hazırlanmış ve antikorların bir parçası olduğu adaptif bağışıklığın ortaya koyduğundan daha az spesifik olduğu doğruysa, bugün biliyoruz ki doğuştan gelen bağışıklığın çözünür molekülleri gerçek ‘ilkel antikorlar’ gibi davranır”, diye sonuca varıyor iki bilim insanı. Araştırma dikkatleri üzerine çekiyor: birkaç ön klinik çalışma şimdi bu moleküllerin enfeksiyöz, enflamatuar, otoimmün ve nörodejeneratif hastalıklar için potansiyel destekleyici tedaviler olarak etkinliğini test ediyor.
‘New England Journal of Medicine’in sayfalarını kazanan bir derlemedir. Humanitas’ın bilimsel direktörü ve Humanitas Üniversitesi’nden fahri profesör olan Mantovani ve Humanitas Deneysel İmmunopatoloji Laboratuvarı başkanı ve Humanitas Üniversitesi profesörü Cecilia Garlanda ve bir grup araştırmacı tarafından küratörlüğünü yaptı. Ekip, son yıllarda bu cephede birçok keşfe öncülük etti ve bu sınıftaki moleküllerin bilgilerini ve enfeksiyonların, otoimmün ve nörodejeneratif hastalıkların tanı ve tedavisi için sundukları potansiyeli değerlendiriyor. Doğuştan gelen bağışıklığın ilk molekülleri yaklaşık bir asır önce izole edildi ve şimdi klinik olarak enflamasyonun teşhis ve prognostik göstergeleri olarak kullanılıyor.
“Bunlar köklü bir klinik teşhis aracıdır – Garlanda’nın altını çiziyor – Kandaki seviyeleri, Covid-19’un da gösterdiği gibi, enflamatuar durumu ölçmemize izin veriyor ve birçok bulaşıcı, enflamatuar veya otoimmün hastalık için büyük teşhis ve prognostik değere sahip.” Ancak, son yıllardaki araştırma verileri bize bu moleküllerin çok daha fazlasını yapabileceğini söylüyor: yalnızca hassas prognostik belirteçler olarak değil, aynı zamanda hala büyük ölçüde keşfedilmemiş terapötik hedefler olarak”. Irccs Humanitas Klinik Enstitüsündeki araştırmacılar tarafından yürütülen bazı araştırmalar, doğuştan gelen bağışıklık hakkında daha fazla bilgi edinmeyi mümkün kıldı. Bugün uzmanlar, bir patojenle karşılaşarak aktive olan bu moleküllerin öncü bir rol oynadığını hatırlıyor: enfeksiyonla savaşıyorlar, davetsiz misafiri tanıyorlar, ona sinyal veriyorlar ve ‘ilkel antikorlar’ gibi hareketini engelliyorlar ve doku rejenerasyonunu koordine ediyorlar. çünkü vücudun virüslere, mantarlara veya bakterilere karşı başlattığı savaş, her çatışma gibi arkasında çok fazla hasar bırakır.
“İlk savunma hattımızın molekülleri hakkındaki tüm bilgileri, bazen potansiyellerini tam olarak algılamadan onları teşhis ve tedavi için kullanan doktorların ve gelecek nesil klinisyenlerin yararına paylaşmanın önemli olduğunu hissettik. Mantovani açıklıyor: Doğuştan gelen bağışıklığın molekülleri, sepsis veya büyük travmalarda olduğu gibi, aynı zamanda nörodejeneratif veya otoimmün hastalıklarda da olduğu gibi, vücut iltihaplı saldırı altındayken aslında bazı önemli savunma eylemlerinin kahramanlarıdır”. Nejm hakkındaki inceleme, Mantovani’nin ‘Nature’ ve ‘The Lancet’ için yazdığı ve bugün bu disiplin üzerinde kesin bir uzlaşma noktasını temsil eden üçüne ekleniyor.
Doğuştan gelen bağışıklığın çözünür molekülleri, karmaşık ve çeşitli eylemlere sahip büyük bir molekül grubudur ve çözünür yapıları nedeniyle incelenmesi her zaman kolay değildir. Vücutta öncelikle kan sistemi yoluyla hareket ederek, onları üreten hücrelerin dışında ve bağımsız olarak çalışırlar. Birçoğu normalde dokularda bulunur ve burada acil bir durumun ortaya çıkmasını beklerken, yani vücut bir patojenin ve/veya doku hasarının varlığını algıladığında, pasif gözetim faaliyetlerini yürütürler. Bu olduğunda, bir dizi kimyasal ve hücresel mesaj, alarm sinyalinin anomalinin fark edildiği dokudan tüm vücuda yayılmasını sağlayarak gerçek bir sistemik uyarı durumunu etkinleştirir: ‘akut faz tepkisi’.
Doğal bağışıklığın çözünür molekülleri bu tepkide temel bir rol oynar ve doğuştan bağışıklığın hücreleriyle (makrofajlar, nötrofiller, doğal öldürücü hücreler vb.) uyum içinde hareket eder. “Ancak ikincisinden farklı olarak – devam ediyor Mantovani – doğuştan gelen bağışıklığın çözünür molekülleri uzun süredir hafife alındı”.
“Bir saldırganlığa karşı vücudun ilk savunma hattını karakterize eden iltihaplanma durumunun yalnızca ürünü olmaktan çok uzaktırlar – Mantovani’ye işaret eder – bazı savunma eylemlerini etkinleştirirler: kendilerini mikroplara veya hastalıklı hücrelere bağlarlar, onlara sinyal gönderirler. Bağışıklık hücrelerini ya da doğrudan ortadan kaldırırlar; patojenlerin hareketini engelleyen metabolik ve hormonal değişiklikler üretirler (“saldırganlar” için temel bir molekül olan dolaşımdaki demirin azalması gibi); sadece iltihaplanma durumunu değil, aynı zamanda enfeksiyon nötralize edildikten sonra doku ve organların işleyişini eski haline getirmek için gerekli olan pıhtılaşma süreci ve rejenerasyon”.
Ancak bu ‘eski’ antikorların potansiyeli nedir? Garlanda’nın açıkladığı gibi, bu potansiyel tedavi edici de olabilir. 2022’nin başında, Milano’daki Irccs San Raffaele Hastanesi’nden Elisa Vicenzi’nin ekibiyle işbirliği içinde Garlanda ve Mantovani liderliğindeki Humanitas araştırmacı grubu, bu moleküllerden birinin (Mbl) proteine bağlanma yeteneğini gösterdi. Sars-CoV-2’nin tüm varyantlarında Spike ve virüsü engellemek için. Sadece bu da değil: Mbl’nin bazı mutasyona uğramış versiyonlarına sahip hastaların şiddetli Covid-19 formları geliştirme riski daha yüksek olacaktır.
“Doğuştan bağışıklığın eyleminin, vücudun ikinci savunma hattı olan, karşılaşılacak tehdit için özel olarak hazırlanmış ve antikorların bir parçası olduğu adaptif bağışıklığın ortaya koyduğundan daha az spesifik olduğu doğruysa, bugün biliyoruz ki doğuştan gelen bağışıklığın çözünür molekülleri gerçek ‘ilkel antikorlar’ gibi davranır”, diye sonuca varıyor iki bilim insanı. Araştırma dikkatleri üzerine çekiyor: birkaç ön klinik çalışma şimdi bu moleküllerin enfeksiyöz, enflamatuar, otoimmün ve nörodejeneratif hastalıklar için potansiyel destekleyici tedaviler olarak etkinliğini test ediyor.